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Limitare l’impatto di un pregresso evento cardiovascolare PROGETTO “LIP” Valutare il rischio basale nella prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari nel paziente ipercolesterolemico

Limitare l’impatto di un pregresso evento cardiovascolare PROGETTO “LIP” Valutare il rischio basale nella prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari nel paziente ipercolesterolemico

30/11/2019

Ancona

La concentrazione sierica di LDL-colesterolo (LDL-C) rappresenta un fattore di rischio ben consolidato per malattia aterosclerotica, soprattutto coronarica (1). Come classico per un fattore di rischio, il decremento del livello sierico di LDLC è seguito dalla riduzione nell’incidenza di infarto miocardico e/o ictus cerebri, sia in prevenzione primaria che secondaria, in modo dipendente dal livello raggiunto (2). Il beneficio non è limitato all’ipercolesterolemia più marcata: esso, al contrario, appare evidente anche nel paziente con livelli basali non particolarmente elevati o addirittura normali di LDL-C (3). In accordo con ciò, un numero consistente di meta-analisi mostra la correlazione lineare tra riduzione del rischio di manifestare eventi cardiovascolari e decremento unitario di LDL-C (2). Facendo seguito a tali evidenze, le Linee Guida europee hanno progressivamente ridotto il livello auspicabile di LDL-C, sia in prevenzione primaria (<100 mg/dl, 2.59 mmol/l), sia in prevenzione secondaria (<70 mg/dl, 1.81 mmol/l) (4). In seguito all’Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), che ha mostrato il beneficio derivato nel lungo periodo dal raggiungimento di un livello di LDL-C pari in media a 53.2 mg/dL (1.4 mmol/l) grazie a simvastatina + ezetimibe nel paziente reduce da una sindrome coronarica acuta (precedenti 10 giorni) (5), l’American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) e l’American College of Endocrinology (ACE) hanno ulteriormente ridotto l’obiettivo terapeutico a <55 mg/dL per il paziente a rischio cardiovascolare cosiddetto estremo [angina instabile dopo il raggiungimento di un LDL-C <70 mg/dL, malattia cardiovascolare nel paziente diabetico, malattia renale cronica in stadio 3 o 4, ipercolesterlemia familiare eterozigote oppure sotoria di malattia cardiovascolare prematura (<55 maschi, <65 femmine)] (6). Limitare l’impatto di un pregresso evento cardiovascolare PROGETTO “LIP” Valutare il rischio basale nella prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari nel paziente ipercolesterolemico. Recentemente, l’inibizione dell’enzima Proprotein Convertase Subtilisin-Kexin type 9 (PCSK9) indotta dall’anticorpo monoclonale umano alirocumab si è dimostrata in grado di portare la concentrazione di LDL-C fino a livelli pari a 66.4 mg/dL, nel paziente reduce (4-52 settimane) da una sindrome coronarica acuta (7). Tale riduzione è stata combinata al decremento significativo delle recidive di eventi coronarici (Hazard ratio per infarto miocardico = 0.86) e per eventi cerebrovascolari (Hazard ratio per ictus cerebri= 0.73). Lo studio non è ancora pubblicato, ma è stato presentato nel corso dell’ultimo congresso dell’American College of Cardiology ed è, pertanto, di pubblico dominio. Ovviamente, ciò ha condotto a rivalutare nel profondo lo studio In precedenza, lo studio Further cardiovascular OUtcomes Research with Proprotein Convertase Subtilisin-Kexin type 9 (PCSK9) Inhibition in subjects with Elevated Risk (FOURIER), in cui era già stata dimostrata per l’anticorpo monoclonale evolocumab, addizionato ad una terapia ottimale (statina ad elevata intensità ± ezetimibe), la capacità di ridurre la concentrazione sierica di LDL-C fino ad un livello (mediana) = 30 mg/dL (0.78 mmol/L) in pazienti con malattia cardiovascolare in fase stabile, non a target (8). In comparazione al braccio senza evolocumab, la riduzione di LDL-C operata dall’inibizione di PCSK9 era combinata ad una significativa riduzione del rischio
cardiovascolare e degli eventi conseguenti (-27% infarto miocardico, -21% ictus cerebri, -22% rivascolarizzazioni coronariche) durante un periodo pari a 2.2 anni (mediana). Outcome composito primario ed outcome secondario chiave predefinito, nel dettaglio dello studio, erano entrambi ridotti significativamente, in modo dipendente dalla riduzione ottenuta di LDL-C, ma anche del rischio cardiovascolare di base. In questo ambito, di consistente rilievo clinico appare essere la rivalutazione (9) – presentata durante il congresso dell’American Heart Association – del ruolo giocato dal tempo trascorso dall’infarto miocardico qualificante. Nel dettaglio, infatti, in pazienti con infarto più recente (< 2 anni) il rischio di manifestare un evento appariva marcatamente aumentato, in presenza però di un coevo incremento del beneficio esercitato da evolocumab (10). Ciò indica chiaramente come – oltre al rischio cardiovascolare basale ed alla efficace riduzione del livello di LDL-C – sia indispensabile considerare sempre una terza variabile: il tempo trascorso dall’evento coronarico acuto. Più vicino, infatti, è stato l’evento coronarico rispetto all’inizio del trattamento con inibitore di PCSK9 e maggiore sarà non soltanto il rischio di recidiva coronarica e/o di ictus cerebri, ma anche il beneficio esercitato dal trattamento. Pertanto, con il verificarsi di una sindrome coronarica acuta (termine con cui si considerano globalmente infarto del miocardio con o senza slivellamento del tratto ST ed angina instabile), occorrerà valutare attentamente il ruolo della inibizione di PCSK9. Con ogni probabilità, a vedere l’evidenza, si dovrà valutare attentamente se l’uso degli anticorpi monoclonali sia indicato fin dalle immediate fasi successive a tale sindrome, con un obiettivo terapeutico molto più ambizioso di quello sin qui suggerito. Lo studio Fourier, in particolare, indica con chiarezza come anche nel paziente stabilizzato da tempo, ma reduce da una sindrome coronarica acuta datante da almeno 4 settimane a meno di 2 anni prima, tanto il rischio di manifestare eventi cardiocerebrovascolari quanto il beneficio del blocco di PCSK9 operato da evolocumab sono enormemente aumentati. Il rischio di recidiva, ne consegue, dipende fortemente dalla variabile “tempo trascorso dalla sindrome coronarica acuta”. Nel caso di PCSK9, appare evidente come la sua inibizione sembri dover essere – dopo una sindrome coronarica acuta – il più precoce possibile. In considerazione di ciò è di rilevanza fondamentale focalizzare l’attenzione del clinico sul ruolo di evolocumab in prevenzione secondaria, dalla fase cronica stabile alla fase precoce e stabile post-infarto miocardico. Questo potrà avvenire solo spiegando al clinico la farmacologia clinica di evolocumab e l’importanza della corretta valutazione del rischio cardiovascolare basale. Poiché la rimborsabilità è vincolata alla precedente messa in atto di una terapia comprendente dieta + statina (se tollerata) al dosaggio massimo tollerato tra quelle ad elevata intensità + ezetimibe, appare anche evidente che si dovrà spiegare molto bene al clinico come “intercettare il paziente”, interagendo con medici di famiglia ed altro colleghi ed adottando con sistematicità la terapia suddetta. Ultimo, ma non per ultimo, sarà necessario spiegare molto bene al clinico cosa è il Fourier e, soprattutto, cosa sono il rischio ed il danno cardiovascolare. Tutto questo dovrà avvenire a favore del clinico esperto – ma non lipidologo – che con maggiore facilità può intercettare il paziente che necessiti del trattamento con evolocumab, anche quando reduce da un recente infarto miocardico.

L'evento è in programma il giorno 30 novembre ad Ancona, presso SeePort Hotel, con il contributo non condizionante di AMGEN.


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